Nucleophile Substitution: Grundlegend erklärt

Die nucleophile Substitution gehört zu den grundlegenden Reaktionen der organischen Chemie. Versteht man die Hintergründe und Prinzipien dieser Reaktion, so wird das Fundament für viele andere Reaktionstypen und Mechanismen gelegt. Somit ist sie nicht umsonst einer der ersten Reaktionen, die man im Studium oder Schule lernt.
In diesem Artikel erforschen wir die Gründe für diese Reaktion, die verschiedenen Mechanismen (S_N1, S_N2), und wie sich letztere voneinander unterscheiden. Im dazugehörigen Video gehen wir außerdem verschiedene Reaktionen durch und entscheiden, ob dort wohl ein S_N1- oder ein S_N2-Mechanismus stattfindet.

Was passiert hier?

Die Reaktionsgleichung einer nucleophilen Substitution ist recht simpel: Wir betrachten als Edukte ein organisches Molekül, welches eine Abgangsgruppe X trägt, und ein Nucleophil (Nu). Als Produkt erhalten wir das organische Molekül, welches anstatt der Abgangsgruppe X nun eine kovalente Bindung zu dem Nucleophil trägt. Als zweites Produkt liegt hier das Anion der Abgangsgruppe X vor.
Daher der Name nucleophile Substitution – bei einer elektrophilen Substitution läge kein Nucleophil als Reaktionspartner vor, sondern ein Elektrophil. Doch was genau ist denn ein Nucleophil, und was ist eine Abgangsgruppe? Ein Nucleophil ist ein Ion oder Molekül, welches elektronenreich ist und gerne etwas von dieser Elektronendichte abgibt. In vielen Fällen handelt es sich um Anionen, da diese von Natur aus sehr elektronenreich sind. Beispiele hierfür sind die Halogenid-Ionen (Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid) oder das Hydroxid-Ion. Es kann sich aber auch um neutrale Moleküle handeln wie H₂O oder NH₃.
Diese Moleküle sind nucleophil, da sie über mindestens ein freies Elektronenpaar verfügen: Beim Wasser trägt der Sauerstoff zwei freie Elektronenpaare und beim Ammoniak trägt der Stickstoff ein freies Elektronenpaar. Die freien Elektronenpaare können leicht an einem positiv geladenen oder polarisierten Zentrum angreifen, da sie nicht in einer kovalenten Bindung involviert sind und quasi frei zur Verfügung stehen.
Nucleophile lassen sich zusätzlich noch nach ihrer Reaktivität (also ihrer Nucleophilie) einordnen. Ein Teilchen ist umso nucleophiler, je leichter es die Elektronendichte zur Verfügung stellen kann. Somit sind Anionen eher Nucleophile als neutrale Teilchen, da sie in der Regel elektronenreicher sind. Außerdem spielt das Element, an welchem sich die negative Ladung oder das freie Elektronenpaar befindet, eine entscheidende Rolle. Iodid ist bspw. ein viel stärkeres Nucleophil als Fluorid, da es deutlich weniger elektronegativ ist und somit seine Valenzelektronen nicht stark an sich bindet. Es spielen noch viele andere Faktoren wie Atomradius und Lösungsmitteleffekte eine Rolle, aber das soll uns erstmal nicht weiter beschäftigen. Für einen vollen Exkurs zur Nucleophilie kannst Du dir aber dieses Video anschauen.

Nun zur Abgangsgruppe X. Ein Teilchen ist eine gute Abgangsgruppe, wenn es zum einen stabil ist, und zum anderen eine schwache oder geschwächte Bindung zum Kohlenstoff des organischen Moleküls trägt.
Wir können uns das so vorstellen: Damit das Teilchen X die kovalente Bindung zum organischen Molekül aufgibt, muss es gute Gründe haben. Ein Grund wäre, dass die Bindung zum Kohlenstoff sowieso nicht so stark ist. Das leuchtet ein, denn wenn keine starke kovalente Bindung vorliegt, brauchen wir auch nicht viel Energie, um sie zu brechen, und es stellt einen Energiegewinn dar, wenn wir die schwache kovalente Bindung zu X gegen eine stärkere kovalente Bindung zum Nucleophil austauschen (substituieren).
Zum anderen muss das Teilchen, welches nach Spaltung der kovalenten Bindung entsteht, auch stabil sein. Spalten wir ein nicht gut stabilisiertes Anion ab, wie bspw. ein Carbanion (R₃C⁻) oder ein Amid (R₂N⁻), so liegt kein Energiegewinn vor. Spalten wir hingegen ein neutrales Teilchen (H₂O, NH₃) oder ein gut stabilisiertes Anion (Br⁻, I⁻) ab, so ist dieses Teilchen stabil genug, um das Molekül zu verlassen.

Das mag alles zunächst sehr abstrakt klingen, aber es wird mehr Sinn ergeben, sobald wir uns die ersten richtigen Reaktionen anschauen.

Der S_N1-Mechanismus

Nun schauen wir uns die verschiedenen Wege an, über welche die nucleophile Substitution stattfinden kann. Wir fokussieren uns zunächst auf den S_N1 und dann auf den S_N2-Mechanismus. Beide Mechanismen haben konzeptionell dasselbe Ziel der nucleophilen Substitution, wie oben beschreiben. Doch wir werden sehen, dass sie mechanistisch sehr verschieden sind.
Der S_N1-Mechanismus ist ein zweistufiger Mechanismus. Für leichteres Verständnis bedienen wir uns hier an einem konkreten Beispiel mit Iodid als Abgangsgruppe und Chlorid als Nucleophil.
Im ersten Schritt spaltet sich das Iodid vom organischen Molekül ab und es entsteht ein Carbenium-Ion. Dieser Schritt wird auch als Dissoziation bezeichnet. Das Carbenium-Ion ist positiv geladen und deshalb sehr elektrophil. Es möchte unbedingt eine kovalente Bindung zu einem Nucleophil eingehen, damit es wieder ein volles Elektronenoktett besitzt und der Elektronenmangel behoben wird. Im zweiten Schritt folgt somit der nucleophile Angriff des Chlorid-Anions. Durch diesen Angriff wird eine neue kovalente Bindung vom positiv geladenen Kohlenstoff zum negativ geladenen Chlorid gebildet und wir erhalten unser Reaktionsprodukt. Die 1 in S_N1 steht für unimolekular. Die Reaktion ist unimolekular, da im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt (GBS) nur ein Teilchen involviert ist, nämlich das Edukt. Bei der S_N1-Reaktion ist die Dissoziation der langsamste Schritt. Das ergibt Sinn, da es viel Energie braucht, um eine kovalente Bindung heterolytisch in ein Anion und ein Kation zu spalten. Das ist vergleichbar mit zwei starken Magneten, die man probiert voneinander zu trennen. Die Dissoziation hat somit eine hohe Aktivierungsenergie und findet nur statt, wenn ein Teilchen zufällig genug Energie besitzt, um diese Energiebarriere zu überwinden – da aber immer nur ein geringer Prozentsatz aller Teilchen diese Energie besitzt, braucht es Zeit damit alle Teilchen abreagieren.
Der zweite Schritt (nucleophiler Angriff) besitzt hingegen eine geringe Aktivierungsenergie. Dies liegt daran, dass das Carbenium-Ion ein äußerst starkes Elektrophil ist und mit allem, was auch nur leicht nucleophil ist, abreagiert. Somit findet der nucleophile Angriff sehr schnell statt und ist nicht der GBS.

Damit ein S_N1-Mechanismus stattfinden kann, gibt es zwei essenzielle Kriterien, die erfüllt sein müssen. Wir brauchen (i) ein stabilisiertes Carbokation als Intermediat, und (ii) eine gute Abgangsgruppe.
Ist das Carbokation instabil, wie bspw. bei primären Carbokationen, so ist die Aktivierungsenergie der Dissoziation zu hoch, und die Reaktion findet nicht oder nur extrem langsam statt. Im Allgemeinen sind tertiäre Carbeniumionen stabil genug für einen S_N1-Mechanismus, da die positive Ladung dreimal über Hyperkonjugation stabilisiert ist. Ein S_N1-Mechanismus mit sekundären Carbeniumion als Intermediat ist auch möglich, aber eher langsam. Deshalb hilft es hier, wenn zusätzlich elektronenschiebende Substituenten (bspw. mit +M-Effekt) vorhanden sind.
Die zweite Bedingung für einen S_N1-Mechanismus ist eine gute Abgangsgruppe. Ist die kovalente Bindung zwischen der Abgangsgruppe und dem Kohlenstoff zu stark, so ist auch hier die Aktivierungsenergie für die Dissoziation so hoch, dass die Reaktion nicht stattfinden kann. Dasselbe gilt, wenn die Abgangsgruppe nicht genug stabilisiert ist.

Der S_N2-Mechanismus

Wie bereits angekündigt verläuft der S_N2-Mechanismus deutlich anders als der SN1 Mechanismus. Wir haben hier eine einstufige Reaktion vorliegen, in welcher nucleophiler Angriff und Dissoziation gleichzeitig passieren. Man spricht deshalb auch von einer konzertierten Reaktion. Wie genau läuft das ab? Dafür schauen wir uns den Mechanismus noch etwas detaillierter an. Wir folgen zunächst dem oberen Pfeil von links nach rechts. Wir sehen, dass der Kohlenstoff, an welchem die Abgangsgruppe gebunden ist, eine positive Partialladung trägt. Dies ist durch das delta+ gekennzeichnet. Dies liegt daran, dass das Chlor eine höhere Elektronegativität als Kohlenstoff besitzt, und deshalb die Elektronen aus der kovalenten Bindung stark zu sich zieht. Der Kohlenstoff besitzt dadurch weniger Elektronendichte, als er eigentlich haben sollte, und ist deshalb partiell positiv geladen. Der Kohlenstoff ist dadurch elektrophil, obwohl er keine echte positive Ladung trägt – aber dadurch ist er hier auch deutlich weniger elektrophil als beim Carbenium-Ion als Intermediat der S_N1-Reaktion.
Die Hydroxy-Gruppe ist als gutes Nucleophil somit angezogen von der positiven Partialladung, und greift dementsprechend nucleophil am Kohlenstoff an. Dieser nucleophile Angriff sorgt dann gleichzeitig dafür, dass die Abgangsgruppe abgespalten wird. Du kannst Dir vorstellen, dass das Nucleophil die Abgangsgruppe mit seiner Elektronendichte verdrängt. Dies wird auch ersichtlich, wenn wir uns den Übergangszustand der S_N2-Reaktion anschauen, weiter unten im Bild.
Wir sehen, dass im Übergangszustand der Kohlenstoff pentavalent (fünfbindig) ist. Es ist fest an die nicht-partizipierenden Substituenten gebunden, und trägt zum Nucleophil und der Abgangsgruppe jeweils eine lockere Bindung – wobei die Bindung zum Nucleophil locker ist, weil sie grade geformt wird, und die Bindung zur Abgangsgruppe locker ist, weil sie grade gebrochen wird. Was auch noch wichtig ist zu erkennen: Das Nucleophil greift stets über einen Rückseitenangriff an. Das bedeutet, dass der Winkel zwischen Nucleophil und Abgangsgruppe im Übergangszustand 180° beträgt.

Warum greift das Nucleophil zwingend von hinten an?

Bei einer SN2-Reaktion greift das Nucleophil mit einem seiner befüllten Orbitale das antibindende sigma-Orbital (σ-Orbital) der C-X-Bindung an. Das ergibt Sinn, denn wenn wir antibindende Orbitale mit Elektronendichte befüllen, so wird die dazugehörige sigma-Bindung geschwächt oder gebrochen. Bindende σ-Orbitale befinden sich vor allem zwischen den beiden Bindungspartnern. Das antibindende σ-Orbital hingegen befindet sich außerhalb der beiden Bindungspartner. Damit das Nucleophil mit dem antibindenden sigma-Orbital (σ^*-Orbital) wechselwirken kann, muss es also von hinten angreifen. Genau deshalb kann man auch sagen, dass das Nucleophil die Abgangsgruppe verdrängt: Je mehr das Nucleophil mit seinem freien Elektronenpaar mit dem σ^*-Orbital der C-X-Bindung wechselwirkt, desto schwächer wird die Bindung zwischen C und der Abgangsgruppe X.

Die S_N2-Reaktion ist eine bimolekulare Reaktion, da im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt (GBS) zwei Teilchen involviert sind: Organisches Molekül und Nucleophil. (Da die Reaktion einstufig ist, ist logischerweise der eine Schritt auch der GBS.) Damit ein S_N2-Mechanismus stattfinden kann, müssen vor allem zwei Bedingungen erfüllt sein.
Zum einen brauchen wir ein starkes Nucleophil. Das ergibt Sinn, da das Nucleophil so reaktiv sein muss, dass es leicht den nur partialpositiv geladenen Kohlenstoff angreifen kann. Bei der S_N1-Reaktion muss das nucleophile Teilchen das Carbenium-Ion angreifen. Dieses trägt eine „echte“ positive Ladung, weshalb auch schwache Nucleophile dort angreifen können. Bei dem S_N2-Mechanismus fehlt dieser stark elektrophile Reaktionspartner, weshalb das Nucleophil diese Reaktivität bereits mitbringen muss. Was ein Nucleophil stark macht, haben wir ausführlich in einem anderen Video geklärt. Kurz gesagt, machen folgende Faktoren ein Teilchen stark nucleophil, wobei nicht alle Kriterien erfüllt sein müssen:

• (i) Negative Formalladung
• (ii) Wenig elektronegatives Atom, welches das freie Elektronenpaar/ die negative Ladung
• (iii) Großer Atomradius
• (iv) Keine sterisch anspruchsvollen Substituenten

Zum anderen muss der Kohlenstoff, welcher die Abgangsgruppe trägt, zugänglich sein. Das bedeutet, dass es möglichst wenig Substituenten tragen sollte, welche den Rückseitenangriff des Nucleophils stören. Dies ist vor allem der Fall bei primären Kohlenstoffen, da sie nur einen organischen Rest tragen. Sekundäre Kohlenstoffe können auch über den S_N2-Mechanismus reagieren, allerdings findet dieser dort deutlich langsamer statt als bei primären Kohlenstoffen.

Weitere Unterschiede zwischen S_N1 und S_N2

Die mechanistischen Unterschiede zwischen S_N1 und S_N2 haben wir nun ausführlich geklärt. Es gibt aber noch weitere Aspekte, in welchen sich beide Mechanismen unterscheiden. Diese werden gerne mal in Prüfungen abgefragt und sind allgemein wichtig für tieferes Verständnis.

Physikochemische Aspekte

Wir haben bereits geklärt, dass die S_N1 eine unimolekulare und die S_N2 eine bimolekulare Reaktion ist. Diese Einteilung wird von der Anzahl an Teilchen abhängig gemacht, welche am geschwindigkeitsbestimmenden Schritt beteiligt sind. Die Molekularität sagt also nichts über die Reaktionsgeschwindigkeit aus, sondern nur über den Mechanismus des geschwindigkeitsbestimmenden Schritts.
Eine weitere Größe, um eine Reaktion zu beschreiben, ist die Reaktionsordnung. Um sie zu verstehen, müssen wir erstmal klären, was das Geschwindigkeitsgesetz einer Reaktion ist. Wir schauen uns dies für die S_N1 einmal an. Mit dieser Gleichung lässt sich berechnen, wie schnell die S_N1 abläuft. v ist hierbei die Reaktionsgeschwindigkeit. k fasst alle temperaturabhängigen Faktoren der Reaktion zusammen und beschreibt, wie schnell die Reaktion grundsätzlich ablaufen kann, ist aber hier nicht weiter relevant. Als letztes haben wir in der Gleichung die Konzentration des Edukts. Die Aussage dieser Gleichung ist also: Die Reaktionsgeschwindigkeit der S_N1-Reaktion ist abhängig von der Geschwindigkeitskonstante k und der Konzentration des Edukts. Da jede Reaktion von ihrer Geschwindigkeitskonstante abhängig ist, ist das aber keine interessante Information.
Interessanter ist, dass die Reaktionsgeschwindigkeit abhängig ist von der Konzentration des Edukts, aber nicht von der Konzentration des Nucleophils. Dies ergibt aber auch Sinn: Der GBS ist bei der S_N1 die Dissoziation des Edukts, und dementsprechend unabhängig vom Nucleophil. Dies ist eine praktische Information, denn wenn wir die Reaktion im Labor machen wollen, wissen wir, dass es die Reaktion nicht beschleunigt, wenn wir mehr Nucleophil reingeben.
Doch warum ist die Reaktion nun eine ‚Reaktion 1. Ordnung‘? Die Reaktionsordnung ergibt sich aus dem experimentell bestimmten Geschwindigkeitsgesetz, indem man die Exponenten der Konzentrationsterme addiert. Bei der SN1 kommt nur die Konzentration des Edukts vor, welche den Exponenten 1 trägt, weshalb die SN1 eine Reaktion 1. Ordnung ist. Wäre die S_N1 aber eine komplexere Reaktion, so hätte der Exponent auch 2 oder gar eine Dezimalzahl wie 1,5 sein können. Die S_N2 ist hingegen eine Reaktion 2. Ordnung, da in ihrem Geschwindigkeitsgesetz die Konzentration des Edukts und des Nucleophils, jeweils mit den Exponenten 1, vorkommen. Folglich wissen wir: Wenn wir die Konzentration des Nucleophils erhöhen, erhöhen wir die Reaktionsgeschwindigkeit der S_N2-Reaktion.

Als letztes zum Energiediagramm beider Reaktionen. Das Energiediagramm der S_N2-Reaktion ist sehr simpel: Wir haben links die Edukte, rechts die Produkte, und beide sind über den Übergangszustand verbunden, welcher energetisch am höchsten liegt. Dementsprechend ist das Energiediagramm ein einziger Hügel von Edukt nach Produkt.
Da die S_N1-Reaktion zweistufig ist, finden wir hier zwei Hügel im Energiediagramm vor. Der erste Hügel führt zum reaktiven Intermediat, dem Carbenium-Ion. Das Carbenium-Ion ist wesentlich instabiler als die Edukte und Produkte, und liegt dementsprechend energetisch hoch. Der zweite Hügel führt dann runter zu den Produkten. Eine ausführlichere Erklärung zu den Energiediagrammen findest Du in diesem Video.

Stereochemische Aspekte

Dieses Thema führt schon deutlich tiefer in die Materie, ist aber sehr relevant für die Planung einer Substitutionsreaktion. Was passiert, wenn ein chirales Edukt vorliegt in einer S_N1- oder einer S_N2-Reaktion? Wir gehen im Folgenden davon aus, dass auch wirklich nur ein Enantiomer des Edukts vorliegt (enantiomerenreines Edukt). Die Antwort ist, dass bei einer S^N1-Reaktion eine Racemisierung stattfindet. Das bedeutet, dass wir aus einem enantiomeren­reinen Edukt ein Gemisch aus beiden Enantiomeren (Racemat) als Produkt erhalten. Grund dafür ist der Dissoziationsschritt. Durch die Abspaltung der Abgangsgruppe erhalten wir das Carbokation als achirales Intermediat, da es sp²-hybridisiert und dementsprechend trigonal planar ist. Die S-Konfiguration des Edukts hat also keinen Einfluss auf die Struktur des Carbenium-Ions, weshalb man sagt, dass die Stereoinformation verloren wird bei diesem Schritt.
Beim nucleophilen Angriff kann das Nucleophil nun entweder von oben oder von unten das unbesetzte p-Orbital des Carbenium-Ions angreifen; wobei ein Angriff von oben in diesem Fall zu einer S-Konfiguration im Produkt und ein Angriff von unten zu einer R-Konfiguration im Produkt führt. Beide Wege sind gleich wahrscheinlich, und deshalb bilden sich auch beide Enantiomere gleichermaßen. Im Endeffekt haben wir also aus einem enantiomerenreinen Edukt ein racemisches Produkt gemacht, was in der Praxis eher selten gewollt ist.
Bei der S_N2 sieht es etwas anders aus. Hier haben wir nur einen Schritt, sodass die Stereoinformation nicht durch ein achirales Intermediat verloren gehen kann. Zusätzlich haben wir eine definierte Trajektorie, von welcher das Nucleophil angreift: der Rückseitenangriff. Das heißt, wenn der Chlorid-Substituent in diesem Beispiel nach vorne schaut, so wird in 100 % der Fälle die Hydroxy-Gruppe im Produktmolekül nach hinten schauen. Man spricht von einer Inversion der Konfiguration. Der S_N2-Mechanismus ist deshalb stereospezifisch. Dies ist eine wichtige Eigenschaft der S_N2-Reaktion und macht sie zu einem nützlichen Hilfsmittel, um Stereozentren zu invertieren, wie zum Beispiel bei der Mitsunobu-Reaktion.

Zwischen S_N1 und S_N2 entscheiden

Wie entscheide ich bei einer gegebenen Reaktionsgleichung, ob ein S_N1- oder ein S_N2-Mechanismus ablaufen wird? Diese beliebte Klausuraufgabe lässt sich in vielen Fällen leicht lösen, und für schwierigere Fälle lassen sich stets gute Argumente für den einen oder den anderen Mechanismus finden. In meinem YouTube-Video zu diesem Artikel diskutieren wir anhand verschiedener Reaktionen und Strukturtypen, ob eher eine S_N1- oder ein S_N2-Reaktion stattfinden wird. Alternativ findest Du unten zusätzliche Übungsaufgaben mit kurzer Erklärung.

Auf einem Blick...

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Referenzen

1. J.Clayden, N.Greeves, S.Warren, P.Wothers in Organic Chemistry, Vol. 8, Oxford University Press, Oxford, 2008.

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