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Carbonsäuren werden als Ester geschützt^[1]

Wir bewegen uns in Richtung Peptid-Chemie, bei welcher Carbonsäuren und Amine geschützt werden müssen. Für Carbonsäuren kommen eigentlich nur Ester in Frage, da diese am leichtesten anzubringen sind und die Möglichkeit der orthogonalen Schützung besteht.
Orthogonale Schützung bedeutet, dass wir durch die Verwendung verschiedener Schutzgruppen die Reihenfolge bestimmen können, in welcher die Schutzgruppen wieder entfernt werden. Die Schutzgruppen unterscheiden sich nämlich in ihrer Labilität gegenüber Säuren, Basen, oder Hydrogenolyse (Umsetzung mit H₂). Am besten lässt sich das verstehen, wenn wir uns die Schutzgruppen einfach anschauen. Wir fangen mit den Alkylestern an.
Normale Alkylester wie ein einfacher Ethylester schützt vor schwachen Säuren und ist über die konventionelle Veresterung anzubringen und über die säurekatalysierte Verseifung wieder zu entfernen. Sie sind eine einfache Möglichkeiten, um der Carbonsäure ihre Acidität zu nehmen, und sie somit Resistent gegenüber Elektrophilen wie Carbodiimide (EDC, DCC) o.Ä. zu machen. Aufregender wird es, wenn wir den Ethylester durch einen tert-Butylester ersetzt wird:
Der tert-Butylester (abgekürzt -CO₂^tBu) ist säurelabil, da das tert-Butylium-Ion verhältnismäßig stabil ist und somit eine Eliminierung (E1) (oder S_N1) stattfinden kann, wodurch Isobuten entsteht.
Der tert-Butylester wird nicht auf konventionellem Wege über tert-Butanol eingeführt, da diese Versesterung aufgrund der sterischen Abschirmung sehr langsam verläuft. Hier wird als sanfte Methode auf die Umsetzung mit Isobuten mit katalytischen Mengen Schwefelsäure gesetzt. Dies macht diese Schutzgruppe aber auch stabil gegenüber Basen: Durch die sterische Abschirmung des tert-Butyl-Restes sind nucleophile Angriffe am Carbonyl-Kohlenstoff extrem langsam.
Das letzte Mitglied der Esterschutzgruppen ist der Benzylester:
Benzylester (abgekürzt -CO₂Bn) lassen sich mit Benzylalkohol darstellen und sind labil gegenüber Hydrogenolyse. Werden sie mit Wasserstoff und Palladium auf Kohle behandelt, wird die Carbonsäure unter Freisetzung von Toluol entschützt.
Die Nützlichkeit dieser verschiedenen Estern liegt auf der Hand: Für verschiedene Milieaus gibt es passende Schutzgruppen, und sie können strategisch nacheinander aus einer Verbindung wieder entfernt werden. Wir fassen zusammen:

Amine werden als Carbamat geschützt^[1]

Amine müssen aufgrund ihrer Nucleophilie und manchmal wegen ihrer (wenn auch sehr geringen) Acidität geschützt werden. In Kombination mit geschützten Carbonsäuren können so selektiv Amidkupplungen von Aminosäuren durchgeführt werden. Amine werden am einfachsten als Carbamate (auch Urethane genannt) geschützt. Wir fangen mit der bekanntesten Schutzgruppe an - die Boc-Schutzgruppe
Die Boc-Gruppe steht für tert-Butyloxycarbonyl-Gruppe. Zur Schützung wird das Anhydrid Boc₂O (Di-tert-butyldicarbonat)verwendet.
Die Boc-Gruppe lässt sich mit Säure wieder entfernen, analog zum tert-Butylester bei Carbonsäuren. Der Grund ist auch hier, dass im sauren Milieau eine E1 oder S_N1 Reaktion stattfinden kann.

Warum spaltet sich CO₂ ab?

Nach Abspaltung des Carbokations, entsteht eine Carbaminsäure. Diese sind in der Regel instabil, da die exzellente Abgangsgruppe CO₂ abgehen kann. Dies passiert dann, sobald der Stickstoff nach Protonierung positiv geladen ist, da so die σ_C-N-Bindung besonders leicht gespalten werden kann; also entweder nach intramolekularer Säure-Base-Reaktion oder im sauren Milieau.

Eine Schutzgruppe, welche basenlabil ist, ist die Fluorenylmethoxycarbonyl-Schutzruppe (kurz Fmoc-Gruppe, ausgesprochen "Eff-mock"). Zur Schützung wird vom Carbonyl-Chlorid Fmoc-Cl ausgegangen.
Die Fmoc-Gruppe ist stabil gegen Säuren, trägt jedoch ein verhältnismäßig acides Proton (pK_A≈25). Die konjugierte Base trägt über drei Ringe verteilt ein durchgehend aromatisches System , was die Deprotonierung stark begünstigt. Insgesamt kann somit eine E1_cb-Reaktion stattfinden, und erneut eine labile Carbaminsäure dargestellt werden, welche zum Amin zerfällt.
Als letztes orthogonale Schutzgruppe fehlt noch die Cbz-Gruppe (oder nur Z-Gruppe). Sie ist das analogon zum Benzylester und somit H₂-labil. Angebracht wird sie über das Carbonylchlorid Cbz-Cl.
Nun haben wir alle Schutzgruppen, welche für die Peptid-Synthese mit orthogonaler Schützung benötigen! Wir fassen zusammen:

Alkohole lassen sich auf drei Wegen schützen^[1]

Alkohole müssen außerhalb der Peptid-Chemie aufgrund ihrer Acidität häufig geschützt werden, z.B. wenn mit Organometall-Verbindungen wie BuLi (C-Base) gearbeitet wird. Der einfachste Weg, um Alkohole zu schützen, ist die Veresterung mit Essigsäure und wird hier nicht weiter diskutiert.

Am gängigsten ist die Schützung als Silylether. Silylether sind stabil gegen Kohlenstoff- und Stickstoff-Basen und labil gegen wässrige Säuren und Flourid-Ionen, da Silizium eine hohe Affinität zu elektronegativen Elementen wie Sauerstoff und Flour besitzt. Es gibt eine ganze Reihe von Silylether-Schutzgruppen, welche sich alle nur durch ihren Alkylrest am Silizium unterscheiden. So gibt es bspw. die TMS- (Trimethylsilyl-), TBDMS- (tert-Butyldimethylsilyl) oder die TIPS-(Triisopropylsilyl-)Gruppen. Es lässt sich allgemein sagen: Je sterisch anspruchsvoller die Alkylreste, desto stabiler ist die Schutzgruppe gegenüber Nucleophilen.
Zur Schützung wird das Silylchlorid in Anwesenheit von Imidazol verwendet. Letzteres agiert als Base und als nucleophiler Katalysator.
Zur Entschützung wird häufig ein Flourid-Salz eingesetzt, welches löslich in organischen Lösungsmitteln ist, wie Tetrabutylammoniumflourid (TBAF), oder wässrige Säure, wenn möglich.

Wie verläuft die nucleophile Substitution am Silizium?

Silizium befindet sich in der dritten Periode und geht deshalb keine simple S_N2-Reaktion ein. Vielmehr handelt es sich um einen Additions-Eliminierungs-Mechanismus, vergleichbar mit dem an einer Carbonyl-Gruppe.

Als letztes kommen wir erneut auf Acetale zurück, denn auch Alkohole lassen sich auch Prima als Acetal schützen. Bezüglich der Stabilität gilt dasselbe, wie oben bereits beschrieben. Ein Beispiel ist die Methylmethoxy- oder auch MOM-Schutzgruppe:
Als letztes Beispiel gibt es noch die Tetrahydropyranyl-(THP-)Schutzgruppe, welche sich über eine elektrophile Addition an Dihydropyran (DHP) anbringen lässt:
Ein Problem, dass die THP-Schutzgruppe mit sich bringen kann, ist, dass am THP-Rest ein stereogenes Zentrum (rot) vorliegt. Dies muss nicht von Bedeutung sein; wird jedoch mit chiralen Verbindungen gearbeitet, so werden mit der THP-Schutzgruppe auch Diastereomere gebildet, was die Kinetik von Reaktionen oder bspw. das Kristallisationsverhalten beeinflussen kann. Wir fassen zusammen:

Was, wie, wann?

Die gesamte Bandbreite an Schutzgruppen zu kennen, erfordert Zeit, ist aber unabdingbar für die moderne Syntheseplanung. Es erfordert Transferleistung zu wissen, wann welche Schutzgruppe am besten geeignet ist und warum. Für diese Herausforderung gibt es aber kein allgemeines Rezept - Du musst für jede Reaktion individuell diese Entscheidung treffen. Orientieren kannst (und musst) Du dich natürlich an den grundlegenden Labilitäten der Schutzgruppen - aber in welchem Milieau die Gruppe angebracht und wieder entfernt wird, ist mindestens genau so wichtig. Für einen Alkohol, welcher sich nicht in polaren Lösungsmitteln löst, ist es wohl sinnvoller die TMS-Schutzgruppe, anstelle der MOM-Gruppe, zu verwenden, da die TMS-Gruppe in organischen Lösungsmitteln angebracht und mit TBAF wieder entfernt werden kann.
Doch bis zu diesen Überlegungen heißt es leider wie so oft: Ran an die Karteikarten!

Auf einem Blick...

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Referenzen

1. J.Clayden, N.Greeves, S.Warren, P.Wothers in Organic Chemistry, Vol. 8, Oxford University Press, Oxford, 2008.

Wenn nicht anders angegeben, sind alle Abbildungen selbst angefertigt.